İstifadəsinə göstərişlər

Şəkərli diabet tip 2

-          Daflo dərman vasitəsi böyüklərdə kifayət qədər idarə edilə bilməyən tip 2 şəkərli diabetin müalicəsi zamanı pəhriz və idmana əlavə kimi;

-          intolerantlıq səbəbindən metformin qəbulunun uyğun hesab edilmədiyi hallarda monoterapiya şəklində.

Tədqiqat nəticələrində dapaqliflozinin tip 2 şəkərli diabet və müəyyən edilmiş ürək-damar xəstəliyi və ya çoxsaylı kardiovaskulyar risk faktorları olan böyük pasiyentlərdə xroniki böyrək xəstəliyinin proqressivləşmə və/və ya ürək çatışmazlığı ilə əlaqəli xəstəxanaya yerləşdirmə riskini azaltdığı göstərilmişdir.

Tədqiqat nəticələrində kombinasiya şəklində terapiyanın qlikemik nəzarətə, ürək-damar hadisələri və renal hadisələrə təsiri ilə bağlı “Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri”, “Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölmələrinə baxın.

Əks göstərişlər

Təsiredici maddəyə və ya köməkçi maddələrdən hər hansı birinə qarşı hiperhəssaslıq

Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri

Böyrək çatışmazlığı

Məhdud təcrübə olduğu üçün GFR < 25 ml/dəq olan xəstələrdə dapaqliflozinlə müalicəyə başlamaq tövsiyə edilmir.

Dapaqliflozinin qlükoza azaldıcı effektivliyi böyrəklərin funksional qabiliyyətindən asılıdır və eGFR < 45 ml/dəq olan xəstələrdə bu effektivlik azalır və ağır böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə isə effektinin olmadığı ehtimal edilir (“İstifadə qaydası və dozası” bölməsinə bax).

Orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı (GFR < 60 ml/dəq) olan tip 2 şəkərli diabet xəstələrində aparılan bir araşdırmada dapaqliflozinlə müalicə olunan xəstələrin çox hissəsində plasebo ilə müqayisədə kreatinin, fosfor, paratiroid hormonunun (PTH) və hipotenziya hallarının artması müşahidə edilmişdir.

Qaraciyər çatışmazlığı

Qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə klinik tədqiqatlarla bağlı təcrübə məhduddur. Ağır qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə dapaqliflozinin təsirinə məruz qalma artır (“İstifadə qaydası və dozası” bölməsinə bax).

Maye həcminin azalma və/və ya hipotenziya riski olan xəstələrdə istifadəsi

Təsir mexanizminə görə dapaqliflozin diurezi artırır, bu da klinik tədqiqatlarda müşahidə olunan arterial təzyiqinin müəyyən qədər azalması ilə nəticələnə bilər. Qanda çox yüksək qlükoza konsentrasiyası olan xəstələrdə bu hal daha aydın müşahidə edilə bilər.

Dapaqliflozin induksiyalı hipotenziya riskinə görə anamnezdə hipotenziya olan, antihipertenziv terapiya qəbul edən xəstələrdə və ya yaşlı xəstələrdə ehtiyatlı istifadə edilməlidir.

Maye həcminin azalması ilə nəticələnə bilən interkurrent vəziyyətlər (məsələn, mədə-bağırsaq xəstəlikləri) zamanı, maye həcmi statusunun diqqətlə monitorinqi (məsələn, fiziki müayinə, arterial təzyiqin ölçülməsi, hematokrit və elektrolitlər daxil olmaqla laborator testlər) tövsiyə olunur. Maye həcmi azalmış xəstələrdə dapaqliflozinlə müalicənin müvəqqəti dayandırılması (azalma düzələnə qədər) tövsiyə olunur (“Əlavə təsirləri” bölməsinə bax).

Diabetik ketoasidoz

Dapaqliflozin daxil olmaqla, natrium-qlükoza kotransporteri 2 (SGLT2) inhibitorları ilə müalicə alan xəstələrdə nadir hallarda diabetik ketoasidoz (DKA), həmçinin, həyati təhlükəli və ölümcül hallar bildirilmişdir. Bir sıra hallarda, vəziyyət atipik olmuş, yalnız orta dərəcədə artan qan qlükoza dəyərləri 14 mmol/l-dən (250 mq/dl) aşağı olmuşdur.

Ürəkbulanma, qusma, anoreksiya, qarında ağrı, həddindən artıq susuzluq, tənəffüs çətinliyi, şüurun bulanıqlaşması, qeyri-adi yorğunluq və ya yuxululuq kimi qeyri-spesifik simptomlar zamanı diabetik ketoasidoz riski nəzərə alınmalıdır. Qanda qlükoza səviyyəsindən asılı olmayaraq, bu simptomlar baş verərsə, xəstələr dərhal ketoasidoza görə qiymətləndirilməlidir.

DKA şübhəsi olan və ya diaqnozu qoyulan xəstələrdə dapaqliflozinlə müalicə dərhal dayandırılmalıdır.

Böyük cərrahi əməliyyatlar və ya kəskin ciddi tibbi xəstəliklər səbəbiylə xəstəxanaya yerləşdirilən pasiyentlərdə müalicə dayandırılmalıdır. Bu xəstələrdə ketonların monitorinqi tövsiyə olunur. Qanda keton səviyyəsi analizinin sidikdə aparılmasına üstünlük verilir. Keton dəyərləri normal olar və xəstənin vəziyyəti stabilləşərsə, dapaqliflozinlə müalicəyə yenidən başlamaq olar.

Dapaqliflozin ilə müalicəyə başlamazdan əvvəl xəstənin anamnezində ketoasidoza meylli faktorlar nəzərə alınmalıdır.

Yüksək DKA riskinə beta-hüceyrə funksiyası ehtiyatı aşağı olan xəstələr (məsələn, aşağı C-peptidli tip 2 şəkərli diabet və ya böyüklərdə gizli autoimmun diabet (LADA) və ya anamnezdə pankreatit olan xəstələr), qida qəbulunun məhdudlaşdırılmasına və ya ağır dehidrasiyaya səbəb olan şərtlər, insulin dozaları azaldılmış xəstələr və kəskin tibbi xəstəlik, cərrahiyyə və ya spirtdən sui-istifadə nəticəsində insulinə ehtiyacı artan xəstələr aid edilir. Bu xəstələrdə SGLT2 inhibitorları ehtiyatla istifadə edilməlidir.

SGLT2 inhibitoru ilə müalicə zamanı DKA olan xəstələrdə başqa bir aydın təhrikedici faktor müəyyən edilib və həll edilmədikcə SGLT2 inhibitoru ilə müalicəyə yenidən başlamaq tövsiyə edilmir,

Dapaqliflozinlə aparılmış tip 1 şəkərli diabet tədqiqatlarında tez-tez DKA hadisələri bildirilmişdir. Dapaqliflozin tip 1 şəkərli diabet xəstələrinin müalicəsində istifadə edilməməlidir.

Aralığın (perineum) nekrozlaşdırıcı fassiiti (Furnye qanqrenası)

SGLT2 inhibitorları qəbul edən qadın və kişi xəstələrdə postmarketinq təcrübədə aralığın (perineum) nekrozlaşdırıcı fassiiti (Furnye qanqrenası) bildirilmişdir (“Əlavə təsirləri” bölməsinə bax). Bu, təcili cərrahi müdaxilə və antibiotik müalicəsi tələb edən nadir, lakin ciddi və potensial həyati təhlükəli hadisədir.

Cinsiyyət orqanlarında və ya perineal nahiyədə ağrı, həssaslıq, eritema və ya şişkinlik, hərarət və ya halsızlıq əlamətlərinin kombinasiyası müşahidə edilərsə, həkimə müraciət etmək lazımdır. Urogenital infeksiya və ya perineal abses nekrozlaşdırıcı fassiitdən əvvəl də inkişaf edə bilər. Furnye qanqrenasındən şübhələnirsinizsə, Daflo dərman vasitəsinin istifadəsini dayandırmaq və təcili müalicəyə (antibiotiklər və cərrahi sanasiya və ya debridement daxil olmaqla) başlamaq lazımdır.

Sidik yollarının infeksiyaları

Sidikdə qlükoza ifrazı sidik yolları infeksiyası riskinin artması ilə əlaqələndirilə bilər, buna görə də pielonefrit və ya uro-sepsisin müalicəsi zamanı dapaqliflozin istifadəsinin müvəqqəti dayandırılması nəzərdən keçirilməlidir.

Yaşlı pasiyentlər (≥ 65 yaş)

Yaşlı xəstələrdə maye həcmin azalması riski və diuretiklərlə müalicə olunma ehtimalı daha yüksəkdir. Yaşlı xəstələrdə böyrəklərin funksional qabiliyyətinin pozulması və/və ya onların angiotenzin çevirici ferment inhibitorları (AÇF-I) və angiotenzin II tip 1 reseptor blokatorları (ARB) kimi böyrək funksiyalarında dəyişikliklərə səbəb ola biləcək antihipertenziv dərmanlarla müalicə olunma ehtimalı daha yüksəkdir. Böyrək funksiyaları ilə bağlı eyni tövsiyələr bütün xəstələrə olduğu kimi yaşlı xəstələrə də şamil edilir (“İstifadə qaydası və dozası”, “Xüsusi göstərişləri və ehtiyat tədbirləri”, “Əlavə təsirləri” bölməsinə bax).

Ürək çatışmazlığı

NYHA IV sinfində dapaqliflozin istifadəsi ilə bağlı təcrübə məhduddur.

Xroniki böyrək xəstəliyi

Şəkərli diabet və albuminuriya olmayan xəstələrdə xroniki böyrək xəstəliyinin müalicəsində dapaqliflozinlə bağlı təcrübə yoxdur. Albuminuriyalı xəstələrdə dapaqliflozinlə müalicə zamanı daha çox fayda müşahidə edilə bilər.

Aşağı ətrafların amputasiyası

SGLT2 inhibitorları ilə tip 2 şəkərli diabet xəstələrində aparılmış uzunmüddətli klinik tədqiqatlarda aşağı ətrafların amputasiyası (əsasən ayaq barmağı) hallarının artması müşahidə edilmişdir. Bunun sinif effekti olub-olmadığı məlum deyil. Şəkərli diabet xəstələrinə müntəzəm olaraq, profilaktik ayaq baxımı ilə bağlı tövsiyələr vermək mütləqdir.

Sidiyin laborator analizi

Təsir  mexanizminə görə, Daflo preparatı qəbul edən xəstələrdə sidikdə qlükozanın təyini testində müsbət nəticə olacaqdır.

Laktoza

Daflo preparatının tərkibində laktoza var. Qalaktoza qarşı intolerantlığı, Lapp laktaza defisiti və ya qlükoza-qalaktoza malabsorbsiyası kimi nadir irsi xəstəlikləri olan pasiyentlər bu dərman vasitəsini qəbul etməməlidir.

Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri

Farmakodinamik qarşılıqlı təsirlər

Diuretiklər

Dapaqliflozin tiazid və ilgək diuretiklərinin diuretik təsirini artıraraq susuzlaşma və hipotenziya riskini artıra bilər (“Xüsusi göstərişləri və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax).

İnsulin və insulin sekresiyasını artıran vasitələr

Sulfonilsidik cövhəri kimi insulin və insulin sekresiyasını artıran preparatlar hipoqlikemiyaya səbəb ola bilər. Buna görə də, tip 2 şəkərli diabeti olan pasiyentlərdə dapaqliflozinlə yanaşı istifadəsi zamanı hipoqlikemiya riskini azaltmaq üçün insulin və insulin sekresiyasını artıran dərman vasitələrinin daha kiçik dozaları istifadə edilə bilər.

Farmakokinetik qarşılıqlı təsirlər

Dapaqliflozinin metabolizmi, ilk növbədə, UDP qlükuronosiltransferaza 1A9 (UGT1A9) tərəfindən qlükuronid konyuqasiyası vasitəsilə baş verir.

In vitro tədqiqatlarda dapaqliflozin nə sitoxrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, nə də CYP1A2, CYP2Bl və ya CYP3A4 izofermentlərini inhibə etməmişdir. Buna görə də, dapaqliflozinin bu fermentlərlə metabolizə uğrayan yanaşı qəbul ediləcək dərman vasitələrinin metabolik klirensini dəyişdirməsi gözlənilmir.

Digər preparatların dapaqliflozinə təsiri

Sağlam insanlarda əsasən birdəfəlik dozadan istifadə etməklə aparılan qarşılıqlı təsir tədqiqatları metformin, pioqlitazon, sitaqliptin, qlimepirid, voqliboza, hidroxlortiazid, bumetanid, valsartan və ya simvastatinin dapaqliflozinin farmakokinetikasını dəyişdirmədiyini göstərmişdir.

Dapaqliflozinin rifampisinlə (müxtəlif aktiv transporterlərin və dərman metabolizə edən fermentlərin induktoru) yanaşı istifadəsindən sonra dapaqliflozin sistem ekspozisiyasında (AUC) 22% azalma müşahidə edilmiş, lakin 24 saat ərzində sidiklə qlükozanın xaric edilməsinə klinik əhəmiyyətli təsir göstərməmişdir. Doza tənzimlənməsi tövsiyə edilmir. Digər induktorlarla (məsələn, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital) klinik əhəmiyyətli təsiri gözlənilmir.

Dapaqliflozinin mefenam turşusu (UGT1A9 inhibitoru) ilə yanaşı istifadəsindən sonra dapaqliflozinin sistem təsirində 55% artım müşahidə edilmiş, lakin 24 saat ərzində sidiklə qlükozanın xaric edilməsinə klinik əhəmiyyətli təsir göstərməmişdir. Dozanın tənzimlənməsi tövsiyə edilmir.

Dapaqliflozinin digər dərman vasitələrinə təsiri

Dapaqliflozin böyrəklərlə litiumunun xaric olmasını artıra və qanda litiumun səviyyəsini azalda bilər. Litiumun zərdabdakı konsentrasiyası dapaqliflozin istifadəsinə başladıqdan və dozaya dəyişikliklər etdikdən sonra daha tez-tez izlənilməlidir.

Sağlam insanlar üzərində aparılan qarşılıqlı təsir tədqiqatlarında, əsasən birdəfəlik dozadan istifadə etməklə, dapaqliflozin metformin, pioqlitazon, sitaqliptin, qlimepirid, hidroxlortiazid, bumetanid, valsartan, diqoksin (P-gp substratı) və ya varfarinin (S-varfarin, CYP2C9 substratı) farmakokinetikasını və ya varfarinin BNN ilə ölçülən antikoaqulyant təsirini dəyişməmişdir. Dapaqliflozinin 20 mq tək dozası + simvastatin (CYP3A4 substratı) kombinasiyası simvastatinin AUC göstəricisinin 19% və simvastatin turşusunun AUC göstəricisinin isə 31% artması ilə nəticələnmişdir. Simvastatin və simvastatin turşusunun ekspozisiyasının artması klinik əhəmiyyətli hesab edilmir.

1,5-anhidroqlusitol (1,5-AG) analizinə təsiri

1,5-AG analizi ilə qlikemik nəzarətin monitorinqinin yanaşı aparılması tövsiyə edilmir, çünki SGLT2 inhibitorları qəbul edən xəstələrdə 1,5-AG təyini qlikemik nəzarəti qiymətləndirmək üçün etibarsız hesab edilir. Qlikemik nəzarəti izləmək üçün alternativ üsullardan istifadə etmək tövsiyə olunur.

Xüsusi populyasiyalar

Qarşılıqlı təsir tədqiqatları aparılmamışdır.

Pediatrik populyasiya

Qarşılıqlı təsir tədqiqatları yalnız böyüklərdə aparılmışdır.

Uyuşmazlığı

Digər dərman vasitələri ilə bilinən bir uyuşmazlığı yoxdur.

Hamiləlik və laktasiya dövründə istifadəsi

Ümumi tövsiyə

Hamiləlik kateqoriyası: C.

Uşaq doğurma potensialı olan qadınlar/Kontrasepsiya

Dapaqliflozin və estrogen/progesteron ehtiva edən kontraseptivlər arasında dərman qarşılıqlı təsirinə dair xüsusi tədqiqatlar aparılmamışdır. Bununla belə, maddələr mübadiləsi məlumatlarına əsaslanaraq, dapaqliflozinin estrogen/progesteron ehtiva edən kontraseptivlərin farmakokinetikasına klinik əhəmiyyətli təsiri gözlənilmir. Uşaq doğurma qabiliyyəti olan qadınlarda xüsusi ehtiyat tədbirləri tələb olunmur.

Hamiləlik

Hamilə qadınlarda dapaqliflozin istifadəsi ilə bağlı heç bir məlumat yoxdur. Siçovullarda aparılan tədqiqatlar insan hamiləliyinin ikinci və üçüncü trimestrlərində inkişaf etməkdə olan böyrəyə toksiki təsirinin olduğunu göstərmişdir. Buna görə də, hamiləliyin ikinci və üçüncü trimestrlərində dapaqliflozin istifadəsi tövsiyə edilmir.

Heyvanlar üzərində aparılmış tədqiqatlarda reproduktiv toksikliyin olduğu müşahidə edilmişdir. İnsanlarda potensial risk məlum deyil.

Hamiləlik müəyyən edilərsə, dapaqliflozin ilə müalicə dayandırılmalıdır.

Laktasiya

Dapaqliflozin və/və ya onun metabolitlərinin ana südü ilə xaric olub-olmadığı məlum deyil. Heyvanlardan əldə edilmiş farmakodinamik/toksikoloji məlumatlar dapaqliflozinin/metabolitlərin südə ifraz olunduğunu, həmçinin süd verən analarda dərman vasitəsi ilə əlaqəli farmakoloji təsirlərin baş verdiyini göstərmişdir. Yenidoğulmuşlar/körpələr üçün riski istisna etmək olmaz. Dapaqliflozin laktasiya dövründə istifadə edilməməlidir.

Fertillik

İnsanlarda dapaqliflozinin fertilliyə təsiri öyrənilməmişdir. Dişi və erkək siçovullarda dapaqliflozin istənilən sınaq dozasında fertilliyə təsirinin olmadığını nümayiş etdirmişdir.

Nəqliyyat vasitəsini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarəetmə qabiliyyətinə təsiri

Daflo dərman vasitəsinin nəqliyyat vasitələrini və mexanizmləri idarə etmə qabiliyyətinə təsiri yoxdur və ya əhəmiyyətsizdir. Dapaqliflozin sulfonilsidik cövhəri preparatları və ya insulinlə kombinasiyada istifadə edilərkən, xəstələr hipoqlikemiya riski barədə xəbərdar olmalıdır.

İstifadə qaydası və dozası

Dozalanması

Tip 2 şəkərli diabet

Tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 10 mq təşkil edir.

Dapaqliflozin insulin və ya sulfonilsidik cövhəri kimi insulin ifrazını stimulə edən preparatlarla birlikdə istifadə edildikdə, hipoqlikemiya riskini azaltmaq üçün insulin və ya insulin ifrazını stimulə edən preparatların daha aşağı dozasının istifadəsi nəzərdən keçirilməlidir (bax: “Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” və “Əlavə təsirləri” bölməsinə bax).

İstifadə qaydası

Dapaqliflozin tabletləri ağızdan, gündə bir dəfə günün istənilən vaxtı qida qəbulundan aslı olmayaraq qəbul edilir. Tabletləri bütöv şəkildə udmaq lazımdır.

Xüsusi populyasiyalar

Böyrək çatışmazlığı

GFR< 25 ml/dəq olan pasiyentlərdə bütün istifadə göstərişlərində təcrübə məhdud olduğu üçün dapaqliflozinin istifadəsi tövsiyə edilmir.

Diabetli xəstələrdə glomerulyar filtrasiya sürəti (GFR) <45 ml/dəq olarsa, dapaqliflozinin qlükoza azaldıcı effektivliyi azalır və ağır böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə isə təsirinin olmadığı ehtimal edilir. Buna görə də, əgər eGFR 45 ml/dəq göstəricidən aşağı düşərsə, şəkərli diabeti olan xəstələrdə əlavə qlükoza səviyyəsini azaldan müalicənin istifadəsi nəzərdən keçirilməlidir (Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri”, “Əlavə təsirləri” bölməsinə bax).

Cədvəl 1. GFR dəyərləri əsasında bütün istifadə göstərişlərində dozalanmasına dair tövsiyələr

Qaraciyər çatışmazlığı

Yüngül və ya orta dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə dozanın tənzimlənməsinə ehtiyac yoxdur. Ağır qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə 5 mq başlanğıc doza tövsiyə olunur. Orqanizm tərəfindən yaxşı mənimsənilərsə, doza 10 mq-a qədər artırıla bilər (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax).

Pediatrik populyasiya

18 yaşdan kiçik uşaqlarda dapaqliflozinin təhlükəsizliyi və effektivliyi sübut olunmamışdır. Məlumat mövcud deyil.

Yaşlılar (≥ 65 yaş)

Dozanın yaşa görə tənzimlənməsi tövsiyə edilmir.

Əlavə təsirləri

Təhlükəsizlik profilinin xülasəsi

Tip 2 şəkərli diabet

Klinik tədqiqatlarda tip 2 şəkərli diabeti olan 15000-dən çox xəstə dapaqliflozinlə müalicə olunmuşdur.

Təhlükəsizliyin və dözümlülüyün ilkin qiymətləndirilməsi plasebo ilə müalicə olunan 2295 pasiyent və 10 mq dapaqliflozin ilə müalicə olunan 2360 xəstə üzərində aparılan 13 qısamüddətli (24 həftəyə qədər), plasebo-nəzarətli tədqiqatın əvvəlcədən müəyyən edilmiş ümumiləşdirilmiş təhlilində aparılmışdır.

Tip 2 şəkərli diabet zamanı  dapaqliflozin istifadəsinin kardiovaskulyar sistemə təsirinin öyrənilməsi ilə bağlı aparılmış tədqiqatda (DECLARE tədqiqatı) 48 aylıq orta ekspozisiya müddəti ərzində 8574 xəstə 10 mq dapaqliflozin və 8569 xəstə plasebo qəbul etmişdir. Ümumilikdə dapaqliflozinin təsirinə məruzqalma 30,623 xəstə-ili olmuşdur.

Klinik tədqiqatlar zamanı ən çox bildirilən əlavə təsirlər genital infeksiyalar olmuşdur.

Ürək çatışmazlığı

Azalmış atma fraksiyası + ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə dapaqliflozinin ürək-damar sisteminə təsirinə dair aparılmış tədqiqatda (DAPA-HF tədqiqatı) 18 aylıq orta ekspozisiya müddətində 2368 xəstə 10 mq dapaqliflozin və 2368 xəstə plasebo ilə müalicə edilmişdir. Xəstə populyasiyasına tip 2 şəkərli diabet olan və diabeti olmayan xəstələr və eGFR ≥ 30 ml/dəq/1,73 m² olan xəstələr daxil edilmişdir.

Ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə dapaqliflozinin ümumi təhlükəsizlik profili dapaqliflozinin məlum təhlükəsizlik profilinə uyğun olmuşdur.

Xroniki böyrək xəstəliyi

27 aylıq orta məruz qalma müddəti ərzində xroniki böyrək xəstəliyi olan 2149 xəstə 10 mq dapaqliflozin və 2149 xəstə isə plasebo ilə müalicə edilmişdir. Xəstə populyasiyasına tip 2 şəkərli diabeti olan və diabeti olmayan, eGFR ≥ 25 - ≤ 75 ml/dəq/1,73 m² və albuminuriya (sidikdə albumin kreatinin nisbəti [UACR] ≥ 200 və ≤ 5000 mq/q) olan xəstələr daxil edilmişdir. eGFR 25 ml/dəq/1,73 m² göstəricidən aşağı düşdüyü hallarda müalicəyə davam edilmişdir.

Xroniki böyrək xəstəlikləri olan pasiyentlərdə dapaqliflozinin ümumi təhlükəsizlik profili dapaqliflozinin məlum təhlükəsizlik profilinə uyğun olmuşdur.

Aşağıdakı əlavə təsirlər plasebo-nəzarətli klinik tədqiqatlar və postmarketinq müşahidə zamanı müəyyən edilmişdir. Bu əlavə təsirlərin doza ilə əlaqəli olmadığı aşkar edilmişdir. Aşağıda sadalanan əlavə təsirlər başvermə tezliyinə və sistem orqan sinfinə (SOC) görə təsnif edilmişdir. Tezlik kateqoriyaları aşağıdakı konvensiyaya uyğun olaraq müəyyən edilir: çox tez-tez (≥ 1/10), tez-tez (≥ 1/100 - < 1/10), bəzən (≥ 1/1000 - < 1/100), nadir (≥ 1/) 10000 - < 1/1000), çox nadir (< 1/10000) və məlum deyil (mövcud məlumatlara əsasən qiymətləndirmək mümkün deyil).

Plasebo nəzarətli tədqiqatlardan^a və postmarketinq təcrübədən əldə edilmiş əlavə təsirlər

İnfeksiya və invaziyalar

Tez-tez*: vulvovaginit, balanit və əlaqəli genital infeksiyalar^*,b,c, sidik yollarının infeksiyası^*,b,d

Bəzən^**: göbələk infeksiyası

Çox nadir: aralığın (perineum) nekrozlaşdırıcı fassiti (Furnye qanqrenası)^b,i

Metabolizm və qidalanmada baş verən pozğunluqlar

Çox tez-tez: hipoqlikemiya (insulin və ya SU ilə istifadə olunduqda

Bəzən^**: həcmin tükənməsi ^{b, e}, susuzluq^**

Nadir: diabetik ketoasidoz (Tip 2 şəkərli diabetdə istifadə olunduqda) ^b,i,k

Sinir sistemində baş verən pozğunluqlar

Tez-tez*: başgicəllənmə daxil olmaqla, yuxululuq

Mədə- bağırsaq traktında baş verən pozğunluqlar

Bəzən^**: qəbizlik**, ağızda quruluq**

Dəri və dərialtı toxumada baş verən pozğunluqlar

Tez-tez*: səpgi^j

Çox nadir: angioödem

Skelet əzələ aparatında və birləşdirici toxumada baş verən pozğunluqlar

Tez-tez*: beldə ağrı*

Böyrəklərdə və sidik yollarında baş verən pozğunluqlar

Tez-tez*: dizuriya, poliuriya^*,f

Bəzən^**: nokturiya**

Çox nadir: tubulointerstisial nefrit

Reproduktiv sistem və süd vəzində baş verən pozğunluqlar

Bəzən^**: vulvovaginal qaşınma**, genital qaşınma**

Araşdırmalar

Tez-tez*: dislipidemiya^h, hematokrit ədədinin artması^g, ilkin müalicə zamanı kreatinin böyrək klirensinin azalması^b

Bəzən^**: ilkin müalicə zamanı qanda kreatinin yüksəlməsi**^,b, qanda sidik cövhəri konsentrasiyasının yüksəlməsi**, çəkinin azalması**

a.  Qlikemik vəziyyətdən çıxmasından asılı olmayaraq 24 həftəlik (qısamüddətli) məlumatları əks etdirir.

b.  Əlavə məlumat üçün aşağıdakı müvafiq yarım bölməyə baxın.

c.  Vulvovaginit, balanit və əlaqəli genital infeksiyalar, əvvəlcədən müəyyən edilmiş üstünlük verilən terminlər: vulvovaginal göbələk infeksiyası, vaginal infeksiya, balanit, genital göbələk infeksiyası, vulvovaginal kandidoz, vulvovaginit, balanit kandidoz, genital kandidoz, genital infeksiya, kişi cinsiyyət orqanlarının infeksiyası, penis infeksiyası, vulvit, bakterial vaginit, vulva absesi.

d.  Sidik yollarının infeksiyasına bildirilmiş tezlik sırası ilə verilmiş aşağıdakı terminlər daxildir: sidik yollarının infeksiyası, sistit, sidik yollarının Escherichia etiologiyalı infeksiyası, sidik-cinsiyyət yollarının infeksiyası, pielonefrit, triqonit, uretrit, böyrək infeksiyası və prostatit.

e.  Həcmin tükənməsi, əvvəlcədən müəyyən edilmiş üstünlük verilən terminlər: dehidratasiya, hipovolemiya, hipotenziya.

f.  Poliuriyaya daxil edilmiş üstünlük verilən terminlər: pollakiuriya, poliuriya, sidik ifrazının artması.

g.  Hematokritdə başlanğıc göstəricidən ortalama dəyişikliklər 10 mq dapaqliflozin istifadəsində 2,30%, plasebo istifadəsində isə 0,33% təşkil etmişdir. Plasebo qəbul edənlərin 0,4%-i ilə müqayisədə 10 mq dapaqliflozin qəbul edən xəstələrin 1,3%-də  hematokrit dəyəri >55% olmuşdur.

h.  10 mq dapaqliflozinin istifadəsi zamanı plasebo ilə müqayisədə ilkin göstəricidən ortalama faiz dəyişməsi müvafiq olaraq belə olmuşdur: ümumi xolesterin 0,0% və 2,5% və YSL xolesterin 2,7% və 6,0%, ASL xolesterin  – 1,0% və 2,9%; triqliseridlər  – 0,7% -və  – 2,7%.

i.   “Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax.

j.   Əlavə təsir postmarketinq təcrübədə müəyyən edilmişdir. Səpgilərə klinik tədqiqatlarda tezlik sırasına görə verilmiş aşağıdakı terminlər daxildir: səpgi, ümumiləşdirilmiş səpgi, qaşınma, makulyoz səpgi, makulo-papulyoz səpgi, pustulyoz səpgi, vezikulyar səpgi və eritematoz səpgi. Aktiv və plasebo nəzarətli klinik tədqiqatlarda (dapaqliflozin, N=5936, bütün nəzarət, N=3403) dapaqliflozin (1,4%) və bütün nəzarət (1,4%) qolunda səpgilərin başvermə tezliyi oxşar olmuşdur.

k.  Tip 2 şəkərli diabet xəstələrində ürək-damar nəticələrinə dair aparılmış tədqiqatda bildirilmişdir (DECLARE). Tezlik illik göstəriciyə əsaslanır.

*Plasebo ilə müqayisədə 10 mq dapaqliflozin qəbul edən xəstələrin ≥ 2% və ≥ 1% daha çox və ən azı 3 nəfərdən çox subyektdə bildirilmişdir.

**Tədqiqatçı tərəfindən tədqiqat müalicəsi ilə əlaqəli olduğu ehtimal edilən, mümkün olan  və ya tədqiqatla əlaqəli müalicə kimi plasebo ilə müqayisədə dapaqliflozin 10 mq qəbul etmiş ≥ 0,2% və ≥ 0,1% daha çox və ən azı üç nəfərdən çox subyektdə bildirilmişdir.

Seçilmiş əlavə təsirlərin təsviri

Vulvovaginit, balanit və əlaqəli genital infeksiyalar

13 tədqiqatdan toplanmış təhlükəsizlik profilində, 10 mq dapaqliflozin və plasebo qəbul edən xəstələrin müvafiq olaraq 5,5% və 0,6%-də vulvovaginit, balanit və əlaqəli genital infeksiyalar bildirilmişdir. Əksər infeksiyalar yüngül və orta ağırlıqlı olmuş və standart müalicənin ilkin kursuna cavab vermişdir, nadir hallarda dapaqliflozinlə müalicənin dayandırılması ilə nəticələnmişdir. Bu infeksiyalar qadınlarda daha tez-tez bildirilmiş (dapaqliflozin və plasebo qolunda müvafiq olaraq 8,4% və 1,2%) və əvvəllər anamnezində qeyd olunan infeksiyalar olmuş pasiyentlərdə təkrar yoluxma ehtimalı daha yüksək olmuşdur.

DECLARE tədqiqatında ciddi genital infeksiyalar müşahidə edilmiş xəstələrin sayı az olmuş və balanslaşdırılmışdır: dapaqliflozin və plasebo qruplarının hər birində 2 xəstə.

Tədqiqatda dapaqliflozin qrupunda və plasebo qrupunda heç bir xəstədə ciddi genital infeksiyalar bildirməmişdir. Dapaqliflozin qrupunda genital infeksiyalar səbəbindən 7 (0,3%) xəstədə müalicə dayandırılmışdır, plasebo qrupunda isə bu hal müşahidə edilməmişdir.

Başqa bir tədqiqatda dapaqliflozin qrupunda 3 (0,1%) xəstədə ciddi genital infeksiya müəyyən edilmişdir, plasebo qrupunda isə heç bir xəstədə bu hal müşahidə edilməmişdir. Dapaqliflozin qrupunda 3 (0,1%) xəstədə genital infeksiyalar səbəbindən müalicə dayandırılmışdır, plasebo qrupunda isə bu hal müşahidə edilməmişdir. Diabeti olmayan xəstələrdə ciddi genital infeksiyalar və ya genital infeksiyalar səbəbindən preparatın dayandırılmasına səbəb olan əlavə təsirlər bildirilməmişdir.

Aralığın (perineum) nekrozlaşdırıcı fassiiti (Furnye qanqrenası)

SGLT2 inhibitorları həmçinin dapaqliflozin qəbul edən xəstələrdə postmarketinq dövrdə Furnye qanqrenası bildirilmişdir.

17160 tip 2 şəkərli diabet xəstəsi üzərində aparılmış, orta ekspozisiya müddəti 48 ay olan DECLARE tədqiqatında dapaqliflozinlə müalicə olunan qrupda bir və plasebo qrupunda 5 olmaqla cəmi 6 Furnye qanqrenası hadisəsi bildirilmişdir.

Hipoqlikemiya

Hipoqlikemiyanın rastgəlinmə tezliyi klinik tədqiqatlarda şəkərli diabetli pasiyentlərdə istifadə olunan fon terapiyasının növündən asılı olmuşdur.

Dapaqliflozinin monoterapiya şəklində, metforminə və ya sitaqliptinə əlavə kimi (metforminlə və ya onsuz) istifadəsi zamanı hipoqlikemiyanın kiçik epizodlarının başvermə tezliyi plasebo daxil olmaqla,

Tərkibi

Təsiredici maddə:  1 tabletin tərkibində 10 mq dapaqliflozin vardır.      

Köməkçi maddələr:mikrokristallik sellüloza PH 105, susuz laktoza (mal-qara südündən əldə

                               edilmiş),  kroskarmelloza natrium, mikrokristallik sellüloza, PH 200 LM, natrium

                               stearilfumarat.

Örtük:                    sarı opadri^® II 85F220219: qismən hidrolizəedilmiş polivinil spirti, titan dioksid,

                               makroqol/PEG, talk, sarı dəmir oksid.

Farmakoterapevtik qrup

Diabetin müalicəsində istifadə olunan preparatlar, natrium-qlükoza kotransporter 2 (SGLT2) inhibitorları.

ATC kod: A10BK01.

 Farmakoloji xüsusiyyətləri

Təsir mexanizmi

Dapaqliflozin SGLT2-nin çox güclü (K_i: 0,55 nM), seçici və geridönən inhibitorudur.

SGLT2-in dapaqliflozin tərəfindən inhibisiyası proksimal böyrək borucuğunda glomeruylar filtratdan qlükozanın reabsorbsiyasını azaldır, yanaşı olaraq natrium reabsorbsiyasını azaltmaqla, qlükozanın sidiklə xaric olmasına və osmotik diurezə səbəb olur. Buna görə dapaqliflozin natriumun distal boruya transportunu artırır, beləliklə kanalcıq-glomerulyar əks əlaqə artır və yumaqcıqdaxili təzyiq azalır. Bu kombinasiya, osmotik diurezlə birlikdə dövr edən qan həcminin həddindən artıq yüklənməsinin azalması, arterial təzyiqin azalması və kardioloji remodəlləşdirilməyə faydalı təsir göstərə biləcək daha aşağı əvvəlki və sonrakı yüklənmə ilə nəticələnir. Digər təsirlərə hematokritin artması və bədən çəkisinin azalması daxildir. Dapaqliflozinin qanda qlükoza azaldıcı təsirindən başqa kardioloji faydaları vardır və bu təsirlər DAPA-HF tədqiqatlarında göstərildiyi kimi, diabetli xəstələrlə məhdudlaşmır.